胃癌发生并非一蹴而就，而是经历从胃癌从非萎缩性胃炎（NAG）、萎缩性胃炎（AG）、高级别上皮内瘤变/早期胃癌（HGIN/EGC）到进展期胃癌（AGC）的多阶段演进过程。如何识别处于高风险阶段的癌前病变人群，是胃癌精准防控的重要挑战。

近日，宁波大学附属李惠利医院沈建伟教授团队在《Scandinavian Journal of Gastroenterology》发表研究成果，通过低覆盖全基因组测序（LC-WGS）系统分析胃炎-癌序列中染色体拷贝数变异（CNV）的动态变化，为胃癌癌前病变风险分层提供了新的分子依据。

研究纳入2022年7月至2024年12月于宁波大学附属李惠利医院住院的101例胃黏膜标本，所有标本均进行低覆盖全基因组测序（LC-WGS），生成全基因组拷贝数变异图谱。

表1.101例患者的基线特征

研究结果

1. CNV频率沿胃炎-癌序列呈阶梯式递增

染色体不稳定性（CIN）阳性率与胃黏膜病变恶性程度呈正相关。NAG与AG之间，仅CIN阳性率存在显著差异（p<0.05），单条染色体臂水平无统计学差异；而AG与HGIN/EGC之间，CIN阳性率及20q、8q、7p扩增、4号染色体缺失均有显著差异（p<0.01），提示从AG到HGIN/EGC的转变伴随染色体变异水平的突然跃升。

图2.四组胃黏膜标本的染色体臂CNV景观图谱

2. MaxZ和CountZ定量指标与病理进展强相关

NAG、AG、HGIN/EGC、AGC四组的MaxZ中位数分别为3.6、3.6、18.7和24.3；CountZ中位数分别为0.0、0.0、9.0和20.0。换句话说，从普通胃炎、萎缩性胃炎，到高级别上皮内瘤变及胃癌，染色体异常的范围和程度整体呈明显增加趋势。两个指标均随组织学严重程度递增而上升（ρ>0.4，p<0.001），直观展示了CNV幅度和广度沿胃炎-癌序列的渐进式扩展。

图3.MaxZ和CountZ在四组中的分布

3. 聚类分析识别出AG中的高CNV亚组

层次聚类分析显示，部分AG标本与胃癌标本聚集在一起，携带多灶性、高振幅的CNV，定义为“高CNV亚组”（n=5）。这些AG病例的CNV谱已接近胃癌模式。

图4.基于染色体臂Z-score的聚类热图

图5.五例高CNV模式AG标本的CNV图谱

4. 染色体臂CNV对区分AG与胃癌具有诊断潜力

ROC分析显示：MaxZ鉴别AG与胃癌的AUC为0.849（95% CI 0.761-0.914），CountZ的AUC为0.825（95% CI 0.743-0.893）。单条染色体臂中，4q表现最佳（AUC=0.823），其次为8q（AUC=0.771）和4p（AUC=0.764）。包含4q、8q和4p的联合模型AUC达0.888（95% CI 0.868-0.894），加入CountZ后AUC提升至0.90以上。多染色体联合评估可进一步提高预测准确性。

5. 公共数据集验证结果一致

在NCBI公共数据库28例胃癌组织中，96.4%（27/28）的样本CountZ≥8，平均CountZ为23.4，平均MaxZ为35.8。复发性CNV区域与本研究队列高度一致：高发扩增区为8q（64.3%）、20q（64.3%）、7p（53.6%）、20p（50.0%）；主要缺失区为14q（67.9%）、4q（67.9%）、17p（64.3%）、4p（60.7%）。

本研究通过对101例涵盖NAG、AG、HGIN/EGC、AGC四阶段的胃黏膜标本进行LC-WGS分析，首次描绘胃炎-癌序列的CNV动态演进图谱，识别了20号染色体、8q、7p扩增和4号染色体缺失等关键癌变相关CNV事件，并发现AG中部分患者已携带类似胃癌的CNV谱（高CNV亚组），为萎缩性胃炎患者的精准风险分层提供了初步的分子依据。对低CNV的AG患者，可考虑适当延长随访间隔，减轻患者负担；对高CNV的AG个体，则应加强监测频率，选择更为积极的随访策略。

需要强调的是，LC-WGS测序成本远低于全外显子测序或靶向测序，且检测样本为临床胃镜常规获取的少量黏膜组织，无需额外有创操作，结合MaxZ、CountZ等简易定量指标，具有较好的临床转化潜力。