慢性乙型肝炎功能性治愈一直是HBV治疗领域的重要目标。近日，新英格兰医学杂志发表贝匹罗韦森Ⅲ期临床研究结果：经过24周治疗，慢性HBV感染患者第72周功能性治愈率达到19%—20%，基线HBsAg较低人群可提升至25%—28%。这一结果为慢性乙肝治疗带来新突破，也进一步凸显了高灵敏HBV DNA检测在患者诊疗管理中的重要价值。

一、研究背景

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是严重的全球性健康问题，影响全球2.4亿人，每年导致超过100万人死亡。功能性治愈是慢性HBV感染患者的治疗目标，其定义为在固定疗程治疗后，HBV DNA水平持续低于定量下限（LLOQ）至少24周，并且乙型肝炎表面抗原（HBsAg）消失，但现有乙肝药物很难实现功能性治愈。

新英格兰医学杂志近期发表《Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment for Chronic Hepatitis B Virus Infection》研究成果，相关数据在2026年欧洲肝病学会（EASL）上展示，研究表明使用贝匹罗韦森（一种靶向HBV转录本保守区的新型反义寡核苷酸药物）治疗，有望实现慢性乙型病毒性肝炎的功能性治愈，这预示着慢性HBV感染功能性治愈新时代的到来。

二、研究方法

纳入确诊为慢性HBV感染的成年患者，患者在筛查前已接受稳定的核苷类抗病毒治疗至少6个月，且试验期间未打算调整治疗方案。所有患者的HBsAg水平均在100至3000 IU/mL之间，HBV DNA水平低于90 IU/mL，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平不超过正常值上限的两倍。患者按2:1的比例通过中央交互式应答系统被随机分配接受贝匹罗韦森或安慰剂治疗，并根据筛查时的HBsAg水平进行分层（100-1000 IU/mL为低HBsAg组、1000-3000 IU/mL为高HBsAg组）。

图1.B-Well 1和B-Well 2的试验设计

B-Well 1和B-Well 2试验（设计完全相同）采用双盲、安慰剂对照设计招募受试患者，自2022年12月6日至2025年5月16日在欧洲、亚太地区及美洲的29个国家开展。在B-Well 1和B-Well 2两项试验中，共有1838例患者被随机分配：

其中1224例接受贝匹罗韦森治疗（B-Well 1组653例，B-Well 2组571例），614例接受安慰剂治疗（B-Well 1组328例，B-Well 2组286例）。有4例随机分配的患者（B-Well 1组3例、B-Well 2组1例）未接受任何药物治疗，因此被排除在完整分析人群之外（最终纳入1834例患者）。另有3例原属安慰剂组的患者（B-Well 1组2例、B-Well 2组1例）因误服贝匹罗韦森而被纳入贝匹罗韦森安全性分析人群（共1223例）；安慰剂安全性分析人群则包含611例患者。两项试验及各试验组的治疗完成率均相近（分别为89%至93%）。

表1 患者基线时的人口学和临床特征

贝匹罗韦森或安慰剂从第1周至第24周每周皮下注射一次，并在第4天和第11天给予负荷剂量（治疗期）。所有患者在此期间均接受基础核苷酸酶抑制剂（NA）治疗。患者继续接受NA治疗至第24至48周（单纯NA阶段）；符合条件者于第48周停用NA治疗。

停用NA的条件为：HBV DNA水平低于LLOQ 值（<20 IU/mL或未检出）且未检测到HBsAg（检测限<0.05 IU/mL）。主要结局指标为第72周时实现功能性治愈，其判定标准包括：HBV DNA水平低于 LLOQ 值（<20 IU/mL或未检出）、HBsAg未检出（定性检测结果<0.05 IU/mL）且未接受补救治疗。治疗反应评估于第72周进行，此时距离符合条件患者停用所有HBV治疗已过去24周，针对治疗反应持续性的随访评估计划持续至第96周。

三、研究结果

1.功能性治愈突破

在第72周时贝匹罗韦森组达到功能性治愈的患者比例显著高于安慰剂组，B-Well 1试验中贝匹罗韦森组20%（650例患者中有127例）实现功能性治愈，而安慰剂组328例患者中无一例出现；B-Well 2试验中贝匹罗韦森组19%（570例患者中有106例）实现功能性治愈，而安慰剂组286例患者中无一例出现（图2A）。

图2.根据基线HBsAg水平评估的第72周功能性治愈率及关键次要结局指标。（按基线HBsAg水平划分，A主要结局指标：基线HBsAg水平≤3000 IU/ml的患者实现功能性治愈；B关键次要结局指标：基线HBsAg水平≤1000 IU/ml患者的功能性治愈率）。

2.低HBsAg亚组疗效更优

在HBsAg水平较低的患者组中，B-Well 1研究中使用贝匹罗韦森治疗的患者功能性治愈率为25%，而安慰剂组为0%（RD:24.6%；95%CI:20.8-29.0；P<0.001）；B-Well 2研究中贝匹罗韦森组为28%，安慰剂组为0%（RD:27.8%；95%CI：23.3-32.8；P<0.001）（图2B）。

在HBsAg水平较高的组别中，B-Well 1研究中贝匹罗韦森组功能性治愈率为10%，安慰剂组为0%（RD:9.8%；95%CI：6.4-14.4）；B-Well 2研究中贝匹罗韦森组为5%，安慰剂组为0%（RD:4.8%；95%CI:1.3-8.4）。低HBsAg亚组疗效（25%；28%）显著高于高HBsAg组（10%；5%）。

3.停药后持久应答

第二个关键次要结局指标为：在第48周停用核苷酸酶抑制剂（NA）治疗后第72周，HBV DNA水平持续低于LLOQ 值。在B-Well 1组650例患者中，出现HBV DNA水平持续低于LLOQ值的有151例（23%），而安慰剂组为0%（P<0.001）。在B-Well 2组570例患者中，出现HBV DNA水平持续低于LLOQ 值的有132例（23%），安慰剂组中为0%（图3A）。

图3.根据基线HBsAg水平，第72周时NA停药及 HBV DNA检测值低于 LLOQ 或未检出（A：关键次要结局指标：基线HBsAg水平≤3000 IU / ml的患者中， HBV DNA检测值< LLOQ 或未检出；B：关键次要结局指标：基线HBsAg水平≤1000 IU / mL的患者中， HBV DNA水平< LLOQ 或未检出。）

第三个关键次要结局指标为：在HBsAg低水平组患者中，停用核苷类抗病毒治疗后 HBV DNA值持续低于 LLOQ。该结果在B-Well 1组的426例患者中出现124例（29%），在B-Well 2组的342例患者中出现113例（33%）（P<0.001）（图3B）。

四、研究总结

在两项Ⅲ期试验中，为期24周的贝匹罗韦森治疗分别使20%和19%的慢性HBV感染患者（基线HBsAg水平≤3000IU/mL）实现功能性治愈。

参考文献：

J. Hou,S.-G. Lim, M. But,et al.Phase 3 Results of Bepirovirsen Treatment

for Chronic Hepatitis B Virus Infection[J].The New England Journal of Medicine,2026