苏州大学附属常熟医院（常熟市第一人民医院）泌尿外科范波教授团队在国际肿瘤学期刊Frontiers in Oncology 发表研究成果，证实染色体不稳定性（CIN）可作为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者 尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT ）术后复发风险的独立预测生物标志物。
膀胱癌是全球泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，其中非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC） 占新发病例的 75%。尽管经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）联合术后膀胱灌注是当前的标准治疗方案，但患者术后 5 年复发率仍高达 31%~78%。
临床中传统的复发风险分层，主要依赖肿瘤分期、分级、大小、数量等病理参数，预测准确性始终有限，无法精准识别哪些患者会在术后复发、哪些患者需要更积极的强化治疗。
近日，苏州大学附属常熟医院（常熟市第一人民医院）泌尿外科范波教授团队在国际肿瘤学期刊Frontiers in Oncology 发表了研究成果，证实染色体不稳定性（CIN）可作为 NMIBC 患者 TURBT 术后复发风险的独立预测生物标志物，为膀胱癌术后复发的精准预警、个性化诊疗提供了全新的科学依据。
1.研究背景
NMIBC复发率高，即便接受规范手术和灌注治疗，超三成患者术后仍会复发，部分会进展为肌层浸润型膀胱癌（MIBC），面临膀胱切除、远处转移风险。传统欧洲泌尿外科学会（EAU）风险分层模型仅依靠病理形态学指标分级，无法从分子层面反映肿瘤恶性生物学行为，预测效能有短板。
染色体不稳定性（CIN）是癌症基因组核心特征，指肿瘤细胞分裂时持续出现染色体大片段获得、丢失或结构异常，是驱动肿瘤异质性、治疗耐药和复发的关键机制。近年来，低覆盖全基因组测序（LC - WGS）技术突破，使低成本、高分辨率分析肿瘤组织CIN成为可能。此前范波教授团队发现CIN可预测根治性膀胱切除术患者预后，但CIN在NMIBC TURBT术后复发预测中的价值缺乏系统研究验证。
基于此，团队开展研究，旨在明确CIN能否成为NMIBC TURBT术后复发的精准预警标志物。
2.研究设计
本研究为回顾性单中心队列研究，遵循医学伦理规范，纳入了 2012 年 12 月至 2024 年 1 月在苏州大学附属常熟医院接受 TURBT 治疗的 NMIBC 患者，其中 50 例符合标准的患者样本纳入最终分析，所有患者均严格按照 EAU 指南完成规范随访，随访终点为 2025 年 1 月。
结果分析：通过时间依赖性 ROC 曲线评估 CIN 的预测效能，采用 Kaplan-Meier 法进行生存分析，通过 Cox 比例风险模型验证 CIN 是否为复发的独立预测因子，同时对比了 CIN 与传统 EAU 风险分层模型的预测能力。
3.研究结果
图1 研究流程图
1.复发患者的基因组存在显著拷贝数差异
研究团队对比了术后复发与未复发患者的肿瘤基因组，发现非复发患者与复发患者的染色体臂拷贝数变异（CNVs）模式呈现显著差异，复发患者的肿瘤组织存在更广泛、更显著的染色体不稳定性。
两组患者在 67 个基因片段的拷贝数变异上存在统计学差异，这些差异片段覆盖了多个膀胱癌关键致癌 / 抑癌基因，包括抑癌基因CDKN2A（9p）、TP53（17p）、PTEN（10q），以及癌基因MYC（8q）、CCND1（11q）、MDM2（12q） 等。这些基因的异常，直接驱动了肿瘤的增殖、侵袭和复发，也从分子层面解释了为何部分患者术后更容易出现复发。
图2 非复发患者与复发患者的染色体臂拷贝数变异（CNVs）模式
图3 非复发患者与复发患者的全基因组CNVs模式
2. CIN 可预测膀胱癌术后 2-5 年复发
时间依赖性 ROC 曲线分析显示，CIN 评分对膀胱癌术后复发的预测效能呈现显著的时间特征：
- 在术后2-5 年，CIN 评分预测复发的曲线下面积（AUC）稳定在 0.7 左右，展现出良好的预测性能；
- 术后 6 年以上，预测效能逐渐下降至 0.6 左右。
这一发现意味着，CIN 是膀胱癌术后中期复发（2-5 年） 的绝佳预测标志物，而这一时间段正是 NMIBC 患者的复发高峰期。临床中可通过术后肿瘤组织的 CIN 检测，提前锁定高复发风险患者，在复发高峰来临前进行强化干预。
图4 用于预测复发的CIN评分的时间依赖性ROC曲线和AUC改变
3. 高 CIN是术后复发的独立预测因子
研究通过最大选择秩统计法，确定了 CIN 评分的最佳临界值为 6486.722，据此将患者分为高 CIN 组（36 例，72%） 和低 CIN 组（14 例，28%）。
生存分析结果显示：
- 高 CIN 组患者的中位无复发生存期（RFS）仅22 个月，而低 CIN 组患者的中位 RFS尚未达到；
- 高 CIN 组患者的复发风险是低 CIN 组的4.99 倍（HR=4.99，P=0.009）；
- 多因素 Cox 回归分析校正了肿瘤分级、术后灌注方案等混杂因素后，高 CIN 仍是膀胱癌术后复发的独立危险因素，复发风险升高 5.22 倍（HR=5.22，95% CI 1.52-17.93，P=0.009）。
值得关注的是，传统病理分期中被认为风险不同的 Ta 期和 T1 期患者，在本研究中未发现无复发生存期的显著差异（P=0.577），这也印证了仅依靠传统病理分期，无法精准判断患者的复发风险，而 CIN 能提供更可靠的预后信息。
图5 CIN、T分期与膀胱癌患者生存期之间的关系
4. 特定染色体异常可精准识别预后极差的患者
研究发现，单个染色体臂的拷贝数异常也与患者预后密切相关：
8q、16p、19q 染色体扩增的患者，预后极差，中位无复发生存期仅 16~23 个月；
其中 8q 扩增患者复发风险升高 3.09 倍，16p 扩增患者升高 3.44 倍，19q 扩增患者升高 3.21 倍，均具有显著统计学差异。
这些特定的染色体异常，可作为更精准的预后标志物，帮助临床识别出超高危复发患者，及时调整治疗方案。
图6 与较差无复发生存期（RFS）相关的单条染色体臂CNVs
5. CIN 可提升传统模型预测能力
研究对比了传统 EAU 风险分层模型与加入 CIN 后的新模型的预测能力：
传统 EAU 风险分层模型的 C-index 仅为 0.573，预测能力有限；
加入 CIN 分组后，模型的 C-index 提升至 0.635，模型拟合度显著改善（P=0.002），净重新分类指数（NRI）达 0.704，意味着 CIN 能让传统模型的风险分层准确性大幅提升。
4.临床意义
这项研究是国内首个系统探索 CIN 在 NMIBC TURBT 术后复发预测中价值的临床研究，其成果具有里程碑式的临床意义：
1. 提供了膀胱癌复发预测的新工具
证实 CIN 可作为 NMIBC 术后复发的独立预测生物标志物，打破了传统病理形态学评估的局限，让膀胱癌的预后评估进入了分子层面，为临床提供了一个可靠、可量化的复发预警工具。
2. 术后精准风险分层，指导个性化诊疗
基于 CIN 检测结果，临床可将患者进行更精准的风险分层：
- 对高 CIN 患者，可制定更密集的复查随访计划，选择更强效的术后灌注方案，甚至提前考虑更积极的治疗手段，降低复发风险；
- 对低 CIN 患者，可适当减少复查频率和灌注治疗强度，避免过度治疗带来的不良反应和医疗负担，实现个性化诊疗。
3. 技术可及性高，易在临床推广
本研究采用的低覆盖全基因组测序（LC-WGS） 技术，测序成本远低于全外显子测序、靶向测序，且检测样本为临床常规保存的 FFPE 石蜡组织，无需额外获取新鲜组织，患者无需承受额外的有创操作，具备极强的临床可及性和推广价值。
5.总结与展望
本研究通过严谨的临床队列分析，证实了染色体不稳定性（CIN）是非肌层浸润性膀胱癌术后复发的独立预测生物标志物，为膀胱癌的精准预后评估和个性化治疗提供了全新的科学依据。
当然，研究也存在单中心、样本量有限的局限性，未来仍需多中心、大样本的前瞻性研究进一步验证研究结果，同时探索 CIN 能否指导膀胱癌术后治疗方案的选择、能否作为治疗靶点，为膀胱癌患者带来更多的治疗获益。
从发现问题到解决问题，从临床痛点到科研突破，该研究不仅为膀胱癌术后复发预警提供了新工具，更推动了膀胱癌精准诊疗的发展，让我们看到了泌尿肿瘤领域“早预警、早干预、早获益”的全新未来。
