在宫颈癌家族中，存在着一种极其善于“伪装”的亚型——CIN3样鳞状细胞癌。它披着“癌前病变”的外衣，病理形态上长得极像CIN3，但其细胞已经突破基底膜，具备了浸润和转移的能力，常常让病理医生和临床医生陷入诊断困境。
近日北京大学人民医院魏丽惠教授团队发表于《Clinical Epigenetics》的前瞻性回顾研究，通过HPV病毒载量与PAX1/JAM3双基因甲基化两大分子标志物，对这一特殊类型宫颈癌进行了探索，为临床精准诊断提供全新分子依据。
一、 为什么CIN3样鳞癌容易被漏诊？
CIN3样鳞状细胞癌最大的特点就是具有较强的“伪装性”。普通浸润性鳞癌往往表现为不规则癌巢向间质浸润，而CIN3样鳞癌更多表现为一种 “推挤式”生长。肿瘤细胞巢边界相对清楚，中央可出现空腔，并伴角化不良、坏死，看上去非常类似“CIN3累及宫颈腺体”。尤其在小活检标本中，容易低估病变的浸润范围和浸润深度，甚至误诊为高级别鳞状上皮内病变。
有研究显示，部分CIN3样鳞癌患者在确诊前有多次锥切手术史，但病灶仍在进展。27例CIN3样鳞癌患者中，有4例在确诊前曾因“HSIL（高级别鳞状上皮内病变）”在外院接受过1-2次锥切手术。这说明，我们可能一直在治疗“表象”，而忽略了“本质”。
病理形态告诉我们它“像CIN3”，但它真正的生物学行为究竟更接近CIN3、CIN3样鳞癌、早期浸润癌、浸润性鳞状细胞癌？这正是本研究希望回答的问题。
图1 HSIL/CIN3（A）、CIN3样鳞状细胞癌 (B)、早期浸润性鳞状细胞癌（C）的染色
（A）HSIL/CIN3伴腺体累及；（B）CIN3样鳞状细胞癌：细胞巢边界清楚，中央可见腔隙，腔内可见异常角化细胞；（C）早期浸润性鳞状细胞癌：可见小而不规则、散在的浸润灶。
二、138例病变，寻找“癌变”的分子证据
研究回顾性纳入北京大学人民医院2022年3月至2024年6月诊断的138例宫颈高级别病变及鳞癌。其中包括65例HSIL：23例CIN2、42例CIN3；以及73例宫颈鳞癌：21例早期浸润性鳞癌、27例CIN3样鳞癌和25例浸润性鳞癌。对组织学样本分别检测HPV病毒载量及PAX1、JAM3基因甲基化水平。
HPV病毒载量检测：研究采用BMRT多重实时荧光PCR技术（硕世生物），并同步扩增人单拷贝基因TOP3进行细胞数量校正，将HPV载量标准化为每10,000个细胞中的病毒拷贝数，从而尽可能降低不同样本细胞数量差异对HPV定量结果的影响。
三、核心发现：HPV病毒载量是关键“破绽”
虽然从最终结果上看，CIN3样鳞癌的PAX1/JAM3甲基化水平显著高于HSIL（尤其是CIN2），但与早期浸润癌和浸润癌无显著差异，这说明在表观遗传层面，它已经是一个不折不扣的“癌”。
图3不同宫颈病变/宫颈癌类型中的PAX1/JAM3甲基化水平
但最大的区别，体现在HPV病毒载量上：
远高于CIN3：CIN3样鳞癌的总HPV病毒载量，特别是HPV16/18的病毒载量，显著高于普通的CIN3病变。这提示高载量的HPV感染可能是驱动这种“伪装”癌变的关键因素之一。
图5不同宫颈病变/宫颈癌类型中的HPV病毒载量
高于早期浸润癌：更令人意外的是，CIN3样鳞癌的HPV病毒载量甚至显著高于早期浸润癌（通常指FIGO IA期）。即使在相同FIGO分期下，CIN3样鳞癌也表现出比早期浸润癌更高的病毒载量趋势。
图6相同FIGO分期内，CIN3样SCC与早期浸润癌及浸润癌的甲基化水平和HPV病毒载量比较
这一发现极为关键。它暗示：HPV病毒载量，尤其是HPV16/18的载量，可能成为区分“高风险的CIN3”与“CIN3样鳞癌”以及“早期浸润癌”的重要参考指标。
补充图2 HPV病毒载量与宫颈癌高危临床病理因素
四、结语：任重道远，但曙光初现
本研究也提到了一些局限性，如样本量相对较小、缺乏微切割技术等。但它首次系统地比较了CIN3样鳞癌在表观遗传和病毒学层面的差异，证实了其在分子本质上与CIN3不同，并提示高HPV病毒载量是其显著特征。并为宫颈病变筛查与风险评估提供了一个新的观察角度：从“看形态”逐渐走向“形态+病毒学+宿主分子改变”的多维度评价，从“发现感染”（HPV阳性到HPV分型）走向“量化风险”（病毒载量）。对于CIN3样鳞癌这样“形态与生物学行为可能不完全一致”的特殊病变而言，这种多维度分子评价尤具意义。
文献来源：Li M, Zhang X, Zhao X, et al. Preliminary study on PAX1/JAM3 methylation and HPV viral load in CIN3-like squamous cell carcinoma: Are there differences from CIN3 and early invasive carcinoma? Clinical Epigenetics, 2026. 该文已于2026年7月6日接收，目前版本为Article in Press稿件。
