乳腺癌精准治疗正在从传统临床病理分型，进一步走向分子层面的风险分层。对于临床最常见的HR+/HER2-乳腺癌，同源重组缺陷（HRD）能否成为新的预后标志物？
近日，浙江省肿瘤医院曹文明教授团队联合浙江大学附属金华医院、嘉兴市第一医院在《Therapeutic Advances in Medical Oncology》发表最新研究成果，首次在大样本HR+/HER2-乳腺癌队列中系统验证了HRD的独立预后价值，并揭示了HRD与免疫抑制微环境之间的复杂关联，为HR+/HER2-乳腺癌的精准分层和个性化治疗提供了全新科学依据。
一、研究目的
系统评估HRD与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在HR+/HER2-乳腺癌中的关联性，验证HRD的独立预后价值，并探索HRD与TILs联合分层的临床意义。
二、研究设计
本研究为回顾性多中心队列研究，严格遵循STROBE报告规范，纳入了2002年至2021年在浙江省肿瘤医院、浙江大学附属金华医院、嘉兴市第一医院确诊的HR+/HER2-乳腺癌患者，共365例（其中332例有可用的TILs数据）。所有患者均接受根治性手术，术后按指南完成规范随访，随访截至2024年10月。其中HRD检测方法采用Shallow HRD算法，基于低覆盖全基因组测序（sWGS，约1×覆盖深度）检测肿瘤组织FFPE样本的大规模基因组改变（LGA）。HRD评分阈值设定为≥6，HRD-high比例23.8%（87/365），与既往文献报道HR+/HER2-乳腺癌HRD阳性率21%-27%一致。
图1研究设计流程图
三、研究结果/结论
①HRD-high与以下特征显著相关：发病年龄更早、更高的病理分级、TILs浸润显著减少、复发/转移风险显著更高；
②HRD评分与TILs水平呈显著负相关；
③HRD-high患者生存期显著更差；
④蒽环类药物在HRD-high患者中未显示明确获益；
⑤高TILs显示有利但未达显著性的预后趋势；
⑥HRD与TILs联合分层可定义不同预后亚群；
⑦HRD是HR+/HER2-乳腺癌的独立预后因子。
图2 HRD评分分布、TILs分布及两者的相关性分析
图3 基于HRD分层的生存分析：（a）IDFS、（b）DRFS、（c）OS
图4 接受蒽环类药物治疗患者中HRD分层的生存分析
图5 基于TILs分层的生存分析（浙江省肿瘤医院队列）
图6 HRD/TILs联合分层的生存分析：（a）IDFS、（b）DRFS、（c）OS
图7 多因素Cox回归森林图
四、临床意义
HRD是HR+/HER2-乳腺癌的独立预后生物标志物
本研究在迄今最大样本的HR+/HER2-乳腺癌多中心队列中，首次系统验证了HRD作为独立预后生物标志物的价值。HRD-high患者的10年OS率仅48.7%，而HRD-low患者达到79.0%，差距高达30个百分点。HRD的预后价值独立于传统临床病理指标，为HR+/HER2-乳腺癌的精准风险分层提供了分子层面的可靠工具。
HRD与免疫抑制微环境的关联揭示新的生物学机制
本研究发现HRD与TILs呈显著负相关，表明HRD-high肿瘤可能通过诱导免疫抑制微环境来逃避免疫监视。这一发现与卵巢癌中HRD上调PD-L1并促进调节性T细胞浸润的机制性发现一致。在HR+/HER2-乳腺癌中，APOBEC3B介导的R-loop累积可能激活免疫抑制信号通路。这为HRD-high患者探索免疫联合治疗策略提供了重要理论依据。
传统化疗在HRD-high患者中疗效有限，PARP抑制剂+免疫治疗或是新方向
本研究中，蒽环类化疗在HRD-high患者中未显示显著生存获益（HR=1.32，p=0.451），提示标准DNA损伤化疗可能不足以克服HRD带来的不良预后。结合HRD与免疫微环境的关联，PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂的组合策略（正在进行的NCT06254066临床试验）可能是HRD-high HR+/HER2-乳腺癌患者更有前景的治疗方向。
Shallow HRD算法——临床可及的技术方案
本研究采用低覆盖全基因组测序（sWGS，~1×）检测HRD，检测成本远低于全外显子测序或全基因组测序。检测样本为临床常规FFPE病理组织，无需额外获取新鲜组织。Shallow HRD算法已被Eckhoutte等人在2020年发表在Bioinformatics上的研究验证，在PAOLA-1/ENGOT-OV25 III期卵巢癌试验中也得到了应用验证。技术可及性和成本效益俱佳，具备在临床广泛推广的潜力。
五、总结与展望
本研究通过严谨的多中心回顾性队列分析，在365例HR+/HER2-乳腺癌患者中系统验证了HRD作为独立预后生物标志物的价值，并首次在大样本中揭示了HRD与TILs的负相关关系。HRD与TILs联合四层分型可清晰定义不同预后亚群，其中HRD+/TILs-亚组预后最差，为临床精准分层提供了新的维度。
从基础研究到临床转化，从基因组特征到免疫微环境，本研究不仅为HR+/HER2-乳腺癌的精准预后评估提供了新工具，更为这一最大乳腺癌亚型的个性化治疗策略优化——特别是HRD-high患者的免疫治疗和PARP抑制剂治疗方向——开辟了全新的研究路径和临床应用前景。
参考文献：
Shu-Jie Zhang , Jian-Fei Fu, Cui-Cui Li,et al.Homologous recombination deficiency correlates with tumor-infiltrating lymphocytes and predicts patient outcomes in hormone receptor-positive/HER2-negative breast cancer[J].Therapeutic Advances in Medical Oncology,2026,18:1–21
