外阴癌是一种严重的妇科恶性肿瘤，约占女性生殖道癌症的5%。在外阴癌之前，可能会发生外阴上皮内瘤样病变。高危型HPV感染是外阴癌和外阴上皮内瘤样病变公认的病因。此外，低危型HPV，譬如HPV6和11，也被看作是其潜在的病因。肿瘤组织中HPV DNA的存在可被多种方法检出，包括PCR或HC2。当HPV DNA整合到宿主基因中时可能导致肿瘤抑制蛋白p16INK4a的过度表达，这可通过免疫组化染色进行检测。p16INK4a被推荐作为检测HPV持续感染的替代标志物，且HPV DNA和p16INK4a的联检也渐渐被认作是诊断HPV驱动的口咽鳞癌的可靠方法。

那么，在外阴癌和外阴上皮内瘤样病变中，HPV DNA和p16INK4a阳性到底扮演着怎样重要的角色呢？来自山东大学齐鲁医院的宋坤和孔北华教授团队于2023年3月15日在《Lancet Oncology》(IF=54.433)上发表的《Prevalence of human papillomavirus DNA and p16INK4a positivity in vulvar cancer and vulvar intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis》一文为我们详细解答了该问题。

该研究发现HPV16和33在外阴癌和外阴上皮内瘤样病变中有着高流行率，强调了覆盖此种型别的九价HPV疫苗接种在预防外阴肿瘤中的重要性。除此之外，研究还强调了HPV DNA以及p16INK4a双阳性在外阴肿瘤中潜在的临床意义。

研究者采用关键字“外阴癌”或“外阴上皮内瘤样病变”以及“p16”或“HPV”检索了PubMed、Embase和Cochrane数据库中1986年1月1日至2022年5月6日之间发表的相关研究。然后，将报告了至少5例经组织学证实的外阴癌或外阴上皮内瘤样病变病例且报告p16INK4a阳性、HPV DNA阳性或者双阳性的经过同行评审的研究纳入该项研究进行分析。

研究者采用随机效应模型计算外阴癌和外阴上皮内瘤样病变中HPV DNA和p16INK4a阳性的合并流行率。研究者还作了亚组分析，变量包括组织学亚型、诊断时的年龄、地理区域、HPV DNA检测方法、组织类型、发表年份、HPV感染型别、HPV感染类型、p16INK4a检测方法、是否感染HPV、p16INK4a阳性的cutoff值。

该研究共检索出6393个搜索记录，研究者还从参考文献中手动搜索，并确定了两项研究。删除不符合入排标准的研究，最终，162项研究纳入系统评价和meta分析。

结果显示：

● HPV感染在外阴癌中的流行率为39.1%，95%CI为35.3%-42.9% (91项研究, n=8200)。其中，最主要的基因型别为HPV16 (78.1%, 95%CI为73.5%-83.2%)，HPV33 (7.5%, 95%CI为4.9%-10.7%)。

● HPV感染在外阴上皮内瘤样病变中的流行率为76.1%，95%CI为70.7%-81.1% (60项研究, n=3140)。同样，HPV16 (80.8%, 95%CI为75.9%-85.2%)、HPV33 (6.3%, 95%CI为3.9%-9.2%) 也是其中最主要的两种感染型别。

● 在外阴癌中，特定型别的HPV存在地域分布差异。HPV16在不同地域间的分布不同，在大洋洲的流行率较高 (89%, 95%CI为67%-99.5%)，在南美洲的流行率较低 (54.3%, 95%CI为30%-77.4%)。

● 在外阴癌的患者中，p16INK4a阳性率为34.1%，95%CI为30.9%-37.4% (52项研究, n=6352)。在发生外阴上皮内瘤样病变的患者中，p16INK4a阳性率为65.7%，95%CI为52.5%-77.7% (23项研究, n=896)。

● 在HPV阳性外阴癌患者中，p16INK4a阳性率为73.3%，95%CI为64.7%-81.2%，而在HPV阴性外阴癌患者中，p16INK4a阳性率为13.8%，95%CI为10%-18.1%。

● HPV和p16INK4a双阳在外阴癌中的流行率为19.6%，95%CI为16.3%-23%，在外阴上皮内瘤样病变中的流行率为44.2%，95%CI为26.3%-62.8%。

● 在该研究中，大多数分析的异质性较大 (I2>75%)。

总之，该研究发现了HPV16和33在外阴癌和外阴上皮内瘤样病变中的高流行率，这强调了接种九价疫苗在预防外阴肿瘤中的重要性。此外，该研究还强调了HPV DNA和p16INK4a双阳性在外阴肿瘤中潜在的临床意义。

参考文献：
1. Li Z, Liu P, Wang Z, et al. Prevalence of human papillomavirus DNA and p16(INK4a) positivity in vulvar cancer and vulvar intraepithelial neoplasia: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2023;24(4):403-414.