自2019年起，全球以及中国的各类权威组织均推荐采用HPV DNA检测进行宫颈癌初筛，包括美国阴道镜和宫颈病理学会（ASCCP）、世界卫生组织（WHO）、中国国家卫健委等。然而，HPV初筛策略会筛查出大量HPV阳性的女性，如何科学地对其进行精细化管理也成为了临床面临的重要问题。目前已有大量研究对相关的biomarkers进行评估，包括HPV基因分型、细胞学、HPV病毒载量、p16/ki-67、甲基化、HPV整合态等。

来自常州妇幼保健院的张丽娜教授团队于2023年2月21日在《Frontiers in Medicine》（IF=5.058）上发表综述《Correlation between human papillomavirus viral load and cervical lesions classification: A review of current research》1，该文总结了高危型HPV (hrHPV) 病毒载量、不同HPV型别与宫颈病变相关性的研究进展，以期指导宫颈癌筛查异常管理和早期干预。

| HPV基因组

HPV基因组分为三个编码区：

◎ 早期基因区：包括E1、E2、E3、E4、E5、E6，全长约4 500 bp，可参与病毒基因的复制、转录和细胞转化；

◎ 晚期基因区：包含 L1 和 L2 两个基因，其中 L1 为主要衣壳蛋白，L2为次级衣壳蛋白，可自组装成病毒样颗粒，诱导机体免疫应答，促进保护性抗体的产生，属于病毒复制晚期表达；

◎ 长调控区：位于 L1 基因和 E6 基因之间，含有多个结合位点，可参与病毒复制和转录的调控。

| HPV分型

◎ 单一HPV感染：感染HPV16进展为CIN3+的风险始终最高，其次是HPV31、18、33、52、58、45具有中等风险，而HPV35、39、51、56、59、66和68进展为CIN3+的风险最低。

◎ 多重HPV感染：现有关于多重HPV感染是否加剧宫颈病变程度的研究的结论不一。有研究报道多重感染倾向于增加宫颈疾病的严重程度，也有研究表明多重感染和单一感染的女性患宫颈癌的风险没有显著差异。此外，还有研究显示多重感染可能与CIN2+风险降低相关。

| HPV病毒载量

◎ 3.1. hrHPV病毒载量与宫颈病变

既往多数研究都提示HPV16病毒载量随宫颈病变严重程度的增加而增加。一项加拿大的队列研究发现除了HPV16之外，HPV18和HPV31的病毒载量也与宫颈病变呈正相关。此外，另一项中国为期15年的前瞻性队列研究发现HPV病毒载量随时间的变化与患者发生CIN2+的风险显著相关，病毒载量增加的女性患CIN2+的风险是HPV阴性女性的38倍（15.3% vs 0.4%）。与二十年前对载量的研究不同，近年来对特定型别的HPV病毒载量的研究有助于我们更好理解病毒载量与CIN级别的关系。

然而，一部分专家认为宫颈发生低级别病变时处于HPV感染的急性期，HPV自我复制的能力相比其他病变阶段更加突出。当CIN1发展成CIN2-3时，由于HPV自我复制能力相对稳定，HPV病毒载量有明显下降的趋势。当CIN2-3发展为宫颈癌I期时，HPV整合到宿主细胞的DNA中，具有转化细胞的能力，使宫颈病变逐渐变为宫颈原位癌，甚至浸润癌。从该角度看，病毒载量可能低估了病变的严重程度，从而延误治疗。

此外，作者也发现病毒载量与年龄有关。与30岁以下的女性相比，在30岁以上的女性中，病毒载量与宫颈病变的关系更强。

◎ 3.2. 病毒载量作为分流的生物标志物

现在，世界上许多国家均采用HPV检测对宫颈癌进行初筛。然而许多HPV阳性女性并未发生宫颈病变，为避免过度转诊阴道镜检查，HPV病毒载量能否作为分流指标是目前值得讨论的问题。Luo等人的研究建议在病毒载量 > 10RLU/CO时立即行阴道镜检查，在 > 1RLU/CO或 < 10RLU/CO时进行细胞学检测，优化灵敏度、特异性和转诊率。这证明病毒载量可作为分诊指标。然而，HPV病毒只能在特定型别下预测宫颈病变的风险，可能不适用于所有HPV阳性的女性。即使HPV病毒载量不能作为分流的方式，也可以作为病毒复制的指标来指导后续的随访和治疗。

总结：无论HPV病毒载量与宫颈病变的关系如何，病毒载量需要与其他方法相结合，最大限度地提到宫颈癌筛查的敏感性和特异性。